Los investigadores de UC Irving han identificado un enfoque prometedor para contrarrestar las características biológicas clave del envejecimiento cerebral y la enfermedad de Alzheimer utilizando compuestos naturales. En un estudio publicado GeroscienciaLos científicos han descubierto que combinar nicotinamida (una forma de vitamina B3) y un antioxidante de té verde llamado EGCG puede restaurar los niveles de moléculas de energía clave en las neuronas y estimular los procesos de limpieza celular, lo que ayuda a eliminar la acumulación de proteínas tóxicas.
La justificación detrás de este estudio se centra en una molécula de energía específica llamada trifosfato de guanosina. GTP juega un papel central en la alimentación de la dinámica de los procesos neuronales fundamentales, incluido el transporte y la eliminación de proteínas dañadas. Se sabe que el envejecimiento causa una disminución general en los niveles de energía celular, incluido GTP, pero la mayoría de los estudios se han centrado en otra molécula ATP.
Los investigadores sospechan que GTP puede ser un déficit previo en la enfermedad de Alzheimer, especialmente porque GTP puede fagocitizar automáticamente, un proceso a través del cual se descompone y recupera componentes dañados, incluidas proteínas tóxicas de amiloide (como amiloide). Con esto en mente, se propusieron estudiar si restaurar los niveles de GTP en las neuronas más antiguas puede mejorar la autofagia y reducir la acumulación de proteínas.
«El factor de riesgo más fuerte para la enfermedad de Alzheimer que todos conocen es la edad. A medida que envejecemos, tenemos menos energía. Desarrollamos una técnica para medir la energía específica llamada GTP».
«Vemos los niveles de GTP más bajos en las neuronas de ratón en la edad avanzada. Esto nos lleva a tratar de aumentar los niveles de GTP con moléculas de precursores de energía, que es una nicotinamida muy segura. Mientras tanto, como a la misma edad que nuestro cuerpo, acumulamos oxidación dañada de ADN, lípidos, lípidos, proteínas (como el óxido del hierro).
Para probar su hipótesis, los investigadores realizaron una serie de experimentos utilizando neuronas cultivadas que se derivaron de un modelo de ratón bien reconocido de ratones de enfermedad de Alzheimer llamado ratones 3XTG-AD. Estos ratones transportan genes humanos asociados con la enfermedad de Alzheimer y desarrollan características de la enfermedad, incluido el agregado beta amiloide intracelular. Los investigadores también usaron neuronas de ratones sanos que no son OGM como controles. Las neuronas se aislaron de tres rangos de edad (2-6 meses), mediana edad (8-11 meses) y antiguo (17-28 meses) para rastrear cómo cambian los niveles de GTP con el tiempo y en todo el genotipo.
Los científicos utilizaron un biosensor especializado Geval, que les permitió medir GTP libre y restringido dentro de las neuronas vivas. Sus resultados muestran que los niveles de GTP disminuyen con la edad, pero disminuyen más significativamente en las neuronas de Alzheimer, que ocurren en las neuronas de Alzheimer. En las neuronas no alzheimer, los niveles de GTP libres aumentaron ligeramente en la mediana edad antes de la vejez. En contraste, las neuronas de Alzheimer muestran una pérdida severa de GTP en la mediana edad, mientras que los niveles siguen siendo bajos.
Entre las neuronas jóvenes sanas, la mayoría de GTP se encuentra en las mitocondrias (la fábrica de energía de las células), que es donde se produce y se usa más activamente. Sin embargo, los niveles de GTP mitocondriales cayeron bruscamente en las neuronas más antiguas, especialmente en los ratones de Alzheimer. Mientras tanto, GTP está atrapado en una estructura anormal de tipo chestia, lo que sugiere que la célula usa GTP para la descomposición de procesos normales como la autofagia y la endocitosis.
Para determinar si esta escasez de energía podría revertirse, los investigadores trataron neuronas viejas con una combinación de nicotinamida y EGCG. La niacinamida aumenta los niveles de NAD+, una molécula clave involucrada en el metabolismo de la energía, mientras que EGCG activa NRF2, un factor de transcripción que regula las defensas antioxidantes y ayuda a mantener el equilibrio redox en las células. En resumen, estos compuestos están diseñados para apoyar la producción de energía celular y el control del estrés oxidativo.
Después de 16 horas de tratamiento, los investigadores observaron una recuperación de los niveles de GTP en las neuronas más antiguas, acercándolos a lo que vieron en las células más jóvenes. Este aumento se asocia con una disminución en el número y el tamaño de las vesículas unidas a GTP, lo que indica una función celular mejorada. Es importante destacar que este tratamiento también conduce a la actividad de proteínas clave dependientes de GTP involucradas en el tráfico de vesículas, incluidos Rab7 y ARL8B, que es esencial para la eliminación lisosómica del transporte de desechos tóxicos a las células.
La recuperación de GTP y la actividad de la vesícula tiene efectos posteriores adicionales. En las neuronas modelo de Alzheimer, el tratamiento conduce a una disminución en el agregado beta amiloide intracelular. También reduce los marcadores de daño a la proteína oxidativa, como la nitración de tirosina, que tiende a aumentar con la edad y la neurodegeneración. Estos hallazgos sugieren que el aumento de los niveles de GTP no solo restaura la función de limpieza de células, sino que también puede reducir la carga de las proteínas tóxicas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer.
«Me sorprende cómo el efecto de unión de la nicotinamida y EGCG borra una proteína importante en la enfermedad de Alzheimer y reduce la proteína oxidada», dijo Brewer a Psypost.
Para confirmar que el tratamiento está activando la vía celular esperada, los investigadores siguieron la ubicación de NRF2, que generalmente se conserva en el citoplasma. Después del tratamiento, Nrf2 ingresó rápidamente al núcleo (indicando que se activa) y una mayor expresión de genes antioxidantes como NQO1. Esta reacción es rápida, alcanzando su punto máximo en 30 minutos, lo que indica que estos compuestos tienen un efecto rápido y coordinado en el sistema de respuesta al estrés de las células.
El estudio también explora cómo se usa GTP durante la autofagia. Cuando los investigadores bloquearon la autofagia con un compuesto llamado bafilomicina, observaron la acumulación de GTP libre, lo que sugiere que la autofagia generalmente consume GTP. En contraste, la estimulación de la autofagia con rapamicina conduce al agotamiento de GTP, especialmente en neuronas en ratones sanos. Esto respalda aún más la noción de que la disponibilidad deteriorada de GTP en el envejecimiento puede obstaculizar la autofagia y contribuir a la acumulación de proteínas.
Los investigadores también encontraron que las neuronas de Alzheimer tienen una mayor acumulación de Rab7 y Aarl8b (proteína) durante la autofagia. Esta acumulación indica una acumulación en el sistema, posiblemente debido a la insuficiente GTP para completar el proceso de reciclaje. El tratamiento de nicotinamida y EGCG reduce estas acumulaciones, lo que sugiere que mejorar el suministro de energía ayuda a aclarar logjam.
Otro hallazgo notable es que el tratamiento mejora la viabilidad neuronal general en las neuronas de Alzheimer más antiguas a aproximadamente el 22%. El aumento de la supervivencia sugiere que la restauración de los niveles de GTP no solo borra proteínas dañinas, sino que también respalda la salud general del envejecimiento de las células cerebrales.
«Estos compuestos se pueden proporcionar como suplementos en la porción de vitamina de la tienda de comestibles, pero otros estudios han demostrado que tomar estos suplementos no funciona porque están inactivados en la sangre», dijo Brewer. «Entonces, se necesitan nuevas formas para llevarlos al cerebro más directamente».
Aunque los resultados son alentadores, los investigadores enfatizaron que su estudio se realizó en las neuronas de ratones in vitro. Esta configuración permite un control experimental estricto, pero no replica completamente la complejidad del cerebro vivo, que incluye células gliales, vasos sanguíneos, respuestas inmunes y otros factores que afectan la progresión de la enfermedad. Se necesitan estudios adicionales sobre células activas y humanas para confirmar estos hallazgos y explorar sus posibles aplicaciones clínicas.
«Estos estudios se realizaron en neuronas de ratón en platos», señaló Brewer. «Deben confirmarse en ensayos ciegos de neuronas humanas y controlados con placebo. Además, estos medicamentos también se tomaron por vía oral en los ensayos humanos de Alzheimer y no tuvieron éxito porque se inactivaron tan rápidamente en la sangre».
El estudio, escrito por RA Santana, JM McWhirt y GJ Brewer, «Los niveles de GTP reducidos relacionados con la edad restauran la endocitosis y la autofagia».
