Científicos del EMBL y CSSB de Hamburgo han descubierto el mecanismo molecular detrás de la absorción de vitamina B1 en el cuerpo, lo que puede conducir al desarrollo de estrategias para prevenir deficiencias ocultas y peligrosas de B1 en los pacientes.
vitamina B1O la tiamina es esencial para la supervivencia celular, pero el cuerpo no puede producirla. Para mantener los niveles de salud, es importante comer alimentos como salmón, frijoles y arroz integral. Garantizar una ingesta adecuada es crucial, ya que B1 La deficiencia puede provocar disfunción cardiovascular y neurológica grave, discapacidad e incluso la muerte.
Sin embargo, a veces, B1 Pueden ocurrir deficiencias en el cerebro y otros órganos vitales como efecto secundario de ciertos medicamentos. Esto puede suceder a pesar de que B sea normal.1 niveles en la sangre, lo que a menudo deja tales defectos sin detectar antes de que sea demasiado tarde.
Para comprender las razones detrás de estos defectos ocultos, el grupo Löw del EMBL y CSSB en Hamburgo y colaboradores del Centro de Biología Estructural VIB-VUB utilizaron biología estructural y técnicas biofísicas para estudiar la vitamina B.1 La propagación llega a los diferentes tejidos de nuestro organismo y qué factores dificultan su progresión.
vitamina B1carrera de obstáculos
En su viaje desde el intestino hasta las células del cuerpo, la vitamina B1 Es necesario atravesar varias membranas, que actúan como barreras: empezando por la pared intestinal, luego los vasos sanguíneos, los órganos y, finalmente, las membranas de las células individuales. La más estricta de ellas es la barrera hematoencefálica, que aísla el cerebro de las toxinas que pueden entrar desde la sangre. Sin embargo, esta barrera también dificulta el paso de los nutrientes esenciales, incluidas las vitaminas.
Para permitir que las vitaminas y otros nutrientes lleguen a las células de todo el cuerpo, estas membranas están equipadas con moléculas de transporte especializadas que les permiten pasar. Contiene vitamina B1En este caso, este trabajo lo realizan principalmente dos transmisores: SLC19A2 y SLC19A3. Si bien sabemos que estos transportadores son importantes para la salud humana, no está claro exactamente cómo funcionan a nivel molecular.
Para descubrir esto, el grupo de Löw estudió SLC19A3, un transportador necesario para acceder a B.1 Cruzar la pared intestinal y la barrera hematoencefálica: dos pasos críticos en el viaje de la vitamina. Para observar el papel del transportador, reunieron una serie de instantáneas obtenidas mediante microscopía crioelectrónica (crio-EM) para crear una «película molecular».
«Con esto, podemos capturar la dinámica del proceso de transporte y visualizar los detalles moleculares de cómo el transportador reconoce e impulsa B.1 Las moléculas atraviesan la membrana celular», afirma Christian Löw, líder del grupo y autor correspondiente del estudio.
Información sobre enfermedades raras
La instantánea molecular permitió a los científicos determinar qué partes del transportador SLC19A3 son más críticas para su correcto funcionamiento. Si estas piezas fallan, el transportador no funcionará.
Esto explica por qué las mutaciones en estas partes clave dañan B1 Transportado al cerebro y provocando síntomas neurológicos graves. Estas enfermedades raras, que comienzan a mostrar síntomas en la infancia, pueden tratarse con altas dosis de fármacos de la familia B.1 y otros compuestos. A pesar de ello, uno de cada 20 pacientes murió y casi un tercio continuó experimentando síntomas.
Para estudiar esto, los científicos crearon una versión del transportador SLC19A3 que porta mutaciones que causan una enfermedad cerebral grave llamada BTBGD. Esto les permitió observar exactamente cómo las mutaciones afectan la estructura molecular del transportador y lo hacen incapaz de aceptar B.1. Comprender este mecanismo patogénico puede ayudar a diseñar tratamientos más efectivos para BTBGD en el futuro.
Fármacos que pueden causar enfermedad B latente.1 defecto
B grave1 Los síntomas de deficiencia pueden ser causados no sólo por mutaciones raras sino también por ciertos medicamentos. Varios medicamentos comúnmente recetados, incluidos algunos antidepresivos, antibióticos y medicamentos oncológicos, dañan el SLC19A3. Esto puede provocar B peligroso1 Defectos del cuerpo o de un órgano o tejido específico.
Los defectos específicos del cerebro son particularmente peligrosos porque pueden ocurrir incluso si nuestros niveles sanguíneos de complejo B son altos.1 son normales, por lo que los análisis de sangre estándar no pueden detectarlos. Este defecto oculto puede conducir silenciosamente a una disfunción cerebral grave y potencialmente mortal.
«Aunque la comunidad médica ya sabe que algunos medicamentos pueden causar B latente1 «Además de los defectos, puede haber muchos más de los que no somos conscientes», afirma Florian Gabriel, estudiante de doctorado en el EMBL de Hamburgo y primer autor del estudio. «Identificarlos no es sencillo, por eso nuestro estudio pretende lograrlo». «Es más fácil. Hemos descubierto la base molecular de cómo la molécula del fármaco bloquea el transportador SLC19A3, y ahora estamos utilizando este conocimiento para detectar efectos similares en todos los fármacos aprobados por la FDA y la EMA».
El grupo de Löw también identificó características estructurales del fármaco que pueden dañar B1 transporte. Para ello, utilizaron técnicas crio-EM y biofísicas para analizar cómo los bloqueadores conocidos interactúan con SLC19A3. Utilizando este conocimiento, identificaron siete nuevos fármacos capaces de bloquear B.1 transportador in vitro Y es probable que esto también pueda hacerse en humanos. Estos incluyen varios antidepresivos, medicamentos antiparasitarios.
» data-gt-translate-attributes=»({«attribute»:»data-cmtooltip», «format»:»html»})»>Hidroxicloroquinay tres medicamentos contra el cáncer.
Si bien estos hallazgos aún deben confirmarse en humanos, son un primer paso para proteger a los pacientes de la enfermedad B potencialmente peligrosa inducida por fármacos.1 deficiencias futuras.
«Estos resultados no sólo ayudarán a controlar mejor la salud de los pacientes que toman estos medicamentos, sino que también pueden ayudar en el diseño futuro de nuevos medicamentos que no produzcan este efecto secundario», afirmó Love. «Creemos que nuestro trabajo también puede sentar las bases para estudiar cómo interactúan los fármacos con transportadores similares en el cuerpo humano. A largo plazo, también puede guiar el diseño de futuros fármacos que aprovechen estos transportadores para llegar a los órganos diana de manera más eficiente «
Referencia: «Base estructural para el transporte de tiamina y el reconocimiento de fármacos por SLC19A3» por Florian Gabriel, Lea Spriestersbach, Antonia Fuhrmann, Katharina EJ Jungnickel, Siavash Mostafavi, Els Pardon, Jan Steyaert y Christian Löw, 2 de octubre de 2024, Financiación: UHH, Fundación Alemana de Investigación, Boehringer Ingelheim, Nanobodies4Instruct, Instruct-ERIC, EMBO
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