Variaciones genéticas que afectan la síntesis de vitamina D, el metabolismo y el transporte

Desde el tono de la piel hasta las mutaciones raras, los científicos descubrirán cómo sus genes afectan el contenido de vitamina D y por qué los suplementos estándar pueden no funcionar para todos.

Comentario: Variaciones genéticas que afectan el estado de vitamina D individual. Fuente de la imagen: Zerbor/Shutterstock

En un estudio reciente publicado en la revista NutriciónLos investigadores canadienses examinaron los mecanismos genéticos que conducen a una variación individual en los niveles circulantes de vitamina D (VD).

Los humanos pueden sintetizar efectivamente VD, lo que requiere exposición a la radiación ultravioleta B (UVB) en forma de luz solar. Sin embargo, en las latitudes sur y norte del extremo más lejano del ecuador, la luz solar y la temperatura de la piel no son suficientes para sintetizar el calcio de piedra biliar (VD3) durante varios meses al año. Por lo tanto, en ausencia de una fuente dietética, esto puede conducir a la deficiencia de VD y los resultados adversos de salud.

Los estudios han demostrado que un nivel de calcidiodinol (un metabolito VD importante) de 60 ng/ml puede estar asociado con un menor riesgo de ciertas condiciones de salud. Sin embargo, se debate el estado de VD óptimo y el umbral propuesto varía entre el estudio y el panel de expertos. Es importante destacar que la mayoría de los umbrales se derivan de las poblaciones europeas, y su aplicabilidad entre los antepasados ​​sigue siendo controvertida. Además de los factores de dieta y estacionales, la genética también conduce a una variación individual en VD. Las interacciones ambientales por ambientales, incluido el tono de la piel y la latitud, también pueden afectar estos resultados. Por lo tanto, este estudio revisa la variación genética que afecta a un solo estado VD.

Síntesis de VD, regulación y metabolismo

VD se puede obtener de la dieta, los suplementos y la síntesis endógena. Por lo general, se consume por VD3 de suplementos dietéticos y alimentos animales, así como alimentos a base de plantas, los alimentos de ácido de frutas calcificadas (VD2). VD se produce endógenamente en humanos en condiciones ideales. La exposición de la piel a la luz UVB hace que el 7-dehidrocolesterol (7-DHC) se convierta en VD3, que después de la termoisomerización produce VD3.

Además, la radiación UVB convierte los isómeros de taquistreol y lumisterol y VD3 antes de VD3 en superproproteinasas inactivas. Esto permite que VD esté regulado en la piel y evite la toxicidad. La presencia de lípidos mejora la absorción de VD. Se requiere la secreción de lipasa gástrica para hidrolizar y esterificar la absorción de VD. Posteriormente, la lipasa pancreática y los ácidos biliares en el intestino delgado promueven la formación de micelas que disuelven VD.

Después de la absorción, el VD se empaqueta y se transfiere a la vena porta a través del sistema linfático o se transmite indirectamente a la sangre. En la circulación, VD3 se une a la proteína que la lleva al hígado. La proteína de unión a VD (DBP) representa la mayoría del transporte VD (85%) por una razón alta, mientras que la albúmina representa el 15% de VD y el 0.4% de VD gratuito en el ciclo.

Síntesis, transporte y metabolismo de la vitamina D en todo el cuerpo (creado usando BiorRender): 7-Dehidrocolesterol (7-DHC), proteínas de unión al colesterol (CTPS), SCANGER receptor de clase B (SR-BI), Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), Protein de unión a vitamina D (DBPP) (DBPP), FIBROBLAST-LIKE-LIKE 1, FOCTORNE, FIBROBLAS. (FGF) -23 (FGF-23), hormona paratiroidea (PTH).

Variaciones genéticas que afectan el estado de VD

Estudio de asociación de todo el genoma (GWASS) y el estudio de la asociación de genes candidatos (CGA) investigaron los polimorfismos en genes del receptor VD (VDR) asociados con la salud no esquelética y ósea. Sin embargo, falta información en relación con los genes relacionados con la síntesis de VD, el metabolismo y el transporte. GWASS informa asociaciones con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) a niveles de 7-DHC reductasa (DHCR7) y VD.

Varias mutaciones DHCR7 que reducen su expresión durante el desarrollo fetal conducen al síndrome de la enfermedad autosómica recesiva rara Smith-Lemli-Opitz. Las mutaciones de pérdida de función en los dos alelos DHCR7 (mutaciones de doble despliegue) conducen a la biosíntesis de colesterol deteriorada. Los SNP comunes en DHCR7, como RS12785878, están asociados con VD en suero más bajo y son más frecuentes en las poblaciones del norte, lo que sugiere latitudes de adaptación evolutiva potenciales. En el contexto de la síntesis de VD, los niveles funcionales de DHCR7 más bajos reducirán la conversión de 7-DHC a colesterol, aumentando así la disponibilidad de 7-DHC para la síntesis de VD.

El gen GC codifica DBP, un importante transportador de metabolitos VD. Dos SNP sin sentido definen las isoformas comunes de GC: GC1, GC2 y GC1F, que difieren en la afinidad de unión a VD y la concentración de DBP. El alelo GC1F se asocia con niveles séricos infantiles más bajos y un mayor riesgo de lactantes más bajos.

Aunque no son tan buenos como GC, se han propuesto varios transportadores candidatos (CTP) para influir en la absorción y distribución de VD. El colesterol-transportador (CTP) transporta VD, vitamina K, alfa-tocoferol y carotenoides, etc. en todo el cuerpo. Un estudio encontró que los ratones que carecían de CTP, el receptor del carroñero clase B 1 (SCARB1) tenían niveles elevados de desacargo VD3 en suero, corazón, tejido adiposo y riñones, pero disminuían los niveles de desoxicalcificación. A pesar de la falta de una asociación directa entre las variantes de CTP humanas y el glicol de calcio en suero, los efectos establecidos en el transporte de otras vitaminas solubles en grasa sugieren que su participación está justificada. La investigación emergente también destaca roles de transporte similares de CD36 y NPC1L1, aunque se necesita más evidencia para confirmar su contribución al estado de VD. En general, aunque el papel de CTP en la regulación VD sigue siendo razonable, se necesita una validación adicional en los estudios en humanos.

Cytocrome P450 Family 2 Subfamily R Miembro 1 (CYP2R1) es responsable de la hidroxilación de la calcificación por VD3. Varios GWASS y CGA encontraron asociaciones entre los estados SNP y VD en CYP2R1. Un estudio informó que 21 polimorfismos no sinónimos en CYP2R1 redujeron la actividad de CYP2R1, mientras que la actividad de ambos SNP aumentó. Se ha informado que el alelo de riesgo RS10741657 en CYP2R1 está asociado con una mayor probabilidad de VD insuficiente.

Además, CYP27B1 explica la hidroxilación de la calcificación a la calcitriol. SNP en CYP27B1 está relacionado con los niveles de VD cíclico. Por ejemplo, el intrón SNP RS4646536 en CYP27B1 está asociado con el riesgo de deficiencia de VD. Además, la pérdida de mutaciones de función en CYP27B1 dan como resultado un raquitismo dependiente de VD 1A (VDDR1A). El calcitriol no se detectó ni hipocalcificó en pacientes con VDDR1A con doble pérdida de mutación de función en CYP27B1.

CYP24A1 es responsable de la calcificación e inactivación. Varios SNP en CYP24A1 están relacionados con las concentraciones de VD. Un estudio de casos y controles informó que los genotipos SNP CYP24A1 específicos (Intron RS2585428 y RS4809960) se asociaron con el riesgo de deficiencia de VD. Otro estudio encontró que en la población pediátrica con fibrosis quística, CYP24A1 SNP RS172167070 se asoció con niveles de glicol de calcio y estado de respuesta VD. Las mutaciones raras de pérdida de función CYP24A1 pueden ser la subyacente de alergias a la suplementación con VD, lo que sugiere el papel de las pruebas genéticas en situaciones clínicas específicas.

Además, la revisión analiza otros dos genes que generalmente no se abordan en estudios anteriores: CYP11A1, que produce metabolitos bioactivos bioactivos alternativos, especialmente en la piel. CYP3A4 es una enzima hepática involucrada en la inactivación de calcidiodinol y calcitriol, donde las mutaciones raras de recompensa funcional están asociadas con ratones Rick en niños.

Resumen

El estado VD es un rasgo poligénico que se ve afectado por los genes que regulan su síntesis, metabolismo y transporte, así como mutaciones raras que pueden alterar el metabolismo de VD. Las variaciones en el receptor de vitamina D (VDR) también pueden afectar indirectamente los niveles circulantes a través de mecanismos reguladores de genes. Estos factores genéticos, junto con la variación estacional, significan que los niveles de VD adecuados no siempre se pueden lograr a través de recomendaciones dietéticas estándar. Comprender el impacto acumulativo de las interacciones ambientales, genéticas y genéticas es necesario para desarrollar recomendaciones precisas.

La revisión también destaca la importancia clínica. El puntaje de riesgo genético de vitamina D (GRS) puede ayudar en última instancia a identificar a las personas en riesgo de defectos o toxicidad, lo que permite una estrategia suplementaria más personalizada. Sin embargo, estas herramientas necesitan una mayor validación entre las diferentes poblaciones. En la práctica clínica, los enfoques fenotípicos siguen siendo los más factibles, aunque los enfoques emergentes, como el desafío de colesterol de dosis altas, pueden evaluar la biodisponibilidad individual y las respuestas metabólicas.